Investigación traslacional en nuevas estrategias terapéuticas y diagnósticas en enfermedades hepáticas y vasculares
Línea de investigación
Manuel Morales-Ruiz
Jefe del Servicio de Bioquímica y Genética Molecular
Wladimiro Jiménez
Consultor Senior Servicio de Bioquímica y Genética Molecular
Presentación
Problema
Las enfermedades hepáticas y cardiacas son un grave problema de salud en Occidente, especialmente en Europa. Son patologías muy prevalentes y con elevados costes sociales y económicos. El daño tisular hepático o cardiaco crónico conlleva el desarrollo de la fibrosis tisular y de complicaciones que pueden derivar en patologías más severas como la cirrosis, el carcinoma hepatocelular, la insuficiencia cardiaca y la muerte súbita. A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan el proceso de fibrogénesis, aún no hay terapias eficaces que frenen su progresión.
Aproximación
El grupo aborda este problema desde una óptica multifactorial, sobre todo con el uso de la biología molecular, la investigación centrada en la búsqueda de biomarcadores sanguíneos y la nanomedicina. El principal objetivo es diseñar terapias y encontrar biomarcadores que tengan utilidad clínica en las enfermedades hepáticas y cardiacas en humanos.
Impacto
El tratamiento básico para una persona con insuficiencia hepática/cardiaca aguda o crónica es el trasplante, una solución comprometida por la disponibilidad de órganos. Por lo tanto, hay que identificar nuevas herramientas terapéuticas capaces de detener o revertir la progresión de los fenómenos que favorecen la fibrosis en estas enfermedades. La investigación del grupo es altamente traslacional, porque abre nuevas vías terapéuticas para las enfermedades que cursan con remodelado tisular anómalo.
Miembros del equipo
Manuel Morales-Ruiz
Wladimiro Jiménez
Gregori Casals
Esther Fernández
Marina Parra
Carmen Cano
Cristina Díez
Publicaciones
Perramón M, Navalón-López M, Fernández-Varo G, Moreno-Lanceta A, García-Pérez R, Faneca J, López-Moya M, Fornaguera C, García-Villoria J, Morales-Ruiz M, Melgar-Lesmes P, Borrós S, Jiménez W.
Biomed Pharmacother. 2024 Feb;171:116143. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116143. Epub 2024 Jan 13.
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Portolés I, Ribera J, Fernandez-Galán E, Lecue E, Casals G, Melgar-Lesmes P, Fernández-Varo G, Boix L, Sanduzzi M, Aishwarya V, Reig M, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
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Zeng M, Zhang X, Tang J, Liu X, Lin Y, Guo D, Zhang Y, Ju S, Fernández-Varo G, Wang YC, Zhou X, Casals G, Casals E.
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Liver FoxO1 overexpression is positively associated with the degree of liver injury in cirrhotic patients.
Fernández-Galán E, Sandalinas S, Macias-Muñoz L, Portolés I, Ribera J, Morales-Romero B, Pauta M, Casals G, Boix L, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
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PMID: 38075169; PMCID: PMC10701502.
Inflammatory macrophages reprogram to immunosuppression by reducing mitochondrial translation.
Cortés M, Brischetto A, Martinez-Campanario MC, Ninfali C, Domínguez V, Fernández S, Celis R, Esteve-Codina A, Lozano JJ, Sidorova J, Garrabou G, Siegert AM, Enrich C, Pintado B, Morales-Ruiz M, Castro P, Cañete JD, Postigo A.
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Juanola A, Ma AT, de Wit K, Gananandan K, Roux O, Zaccherini G, Jiménez C, Tonon M, Solé C, Villaseca C, Uschner FE, Graupera I, Pose E, Moreta MJ, Campion D, Beuers U, Mookerjee RP, Francoz C, Durand F, Vargas V, Piano S, Alonso S, Trebicka J, Laleman W, Asrani SK, Soriano G, Alessandria C, Serra-Burriel M, Morales-Ruiz M, Torres F, Allegretti AS, Krag A, Caraceni P, Watson H, Abraldes JG, Solà E, Kamath PS, Hernaez R, Ginès P.
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Córdoba-Jover B, Ribera J, Portolés I, Lecue E, Rodriguez-Vita J, Pérez-Sisqués L, Mannara F, Solsona-Vilarrasa E, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC, Casals G, Rodríguez-Revenga L, Álvarez-Mora MI, Arteche-López A, Díaz de Bustamante A, Calvo R, Pujol A, Azkargorta M, Elortza F, Malagelada C, Pinyol R, Huguet-Pradell J, Melgar-Lesmes P, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
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Ribera J, Portolés I, Córdoba-Jover B, Rodríguez-Vita J, Casals G, González-de la Presa B, Graupera M, Solsona-Vilarrasa E, Garcia-Ruiz C, Fernández-Checa JC, Soria G, Tudela R, Esteve-Codina A, Espadas G, Sabidó E, Jiménez W, Sessa WC, Morales-Ruiz M.
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Parra-Robert M , Zeng M , Shu Y , Fernández-Varo G , Perramón M , Desai D , Chen J , Guo D , Zhang X , Morales-Ruiz M , Rosenholm JM , Jiménez W , Puntes V , Casals E , Casals G.
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PMID: 33984104.
Cerium Oxide Nanoparticles: A New Therapeutic Tool in Liver Diseases.
Casals G, Perramón M, Casals E, Portolés I, Fernández-Varo G, Morales-Ruiz M, Puntes V, Jiménez W.
Antioxidants (Basel). 2021 Apr 24;10(5):660. doi: 10.3390/antiox10050660.
PMID: 33923136; PMCID: PMC8146351.
Treatment of Hepatic Fibrosis in Mice Based on Targeted Plasmonic Hyperthermia.
Ribera J, Vilches C, Sanz V, de Miguel I, Portolés I, Córdoba-Jover B, Prat E, Nunes V, Jiménez W, Quidant R, Morales-Ruiz M.
ACS Nano. 2021 Apr 27;15(4):7547-7562. doi: 10.1021/acsnano.1c00988. Epub 2021 Mar 15.
PMID: 33720693.
Cerium Oxide Nanoparticles: Advances in Biodistribution, Toxicity, and Preclinical Exploration.
Casals E, Zeng M, Parra-Robert M, Fernández-Varo G, Morales-Ruiz M, Jiménez W, Puntes V, Casals G.
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Jáuregui B, Soto-Iglesias D, Penela D, Acosta J, Fernández-Armenta J, Linhart M, Terés C, Syrovnev V, Zaraket F, Hervàs V, Prat-González S, Perea RJ, Morales-Ruiz M, Jiménez W, Lasalvia L, Bosch X, Ortiz-Pérez JT, Berruezo A.
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Bespoken nanoceria: A new effective treatment in experimental hepatocellular carcinoma.
Fernández-Varo G, Perramón M, Carvajal S, Oró D, Casals E, Boix L, Oller L, Macías-Muñoz L, Marfà S, Casals G, Morales-Ruiz M, Casado P, Cutillas PR, Bruix J, Navasa M, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Pavel MC, Puntes V, Jiménez W.
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Bosch X, Jáuregui B, Villamor N, Morales-Ruiz M, Ortiz-Pérez JT, Borràs R, Penela D, Soto-Iglesias D, Perea RJ, Doltra A, Prat-González S, Jiménez W, Mira Á, Lasalvia L, Berruezo A.
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Córdoba-Jover B, Arce-Cerezo A, Ribera J, Pauta M, Oró D, Casals G, Fernández-Varo G, Casals E, Puntes V, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
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Parra-Robert M, Casals E, Massana N, Zeng M, Perramón M, Fernández-Varo G, Morales-Ruiz M, Puntes V, Jiménez W, Casals G.
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Huelin P, Solà E, Elia C, Solé C, Risso A, Moreira R, Carol M, Fabrellas N, Bassegoda O, Juanola A, de Prada G, Albertos S, Piano S, Graupera I, Ariza X, Napoleone L, Pose E, Filella X, Morales-Ruiz M, Rios J, Fernández J, Jiménez W, Poch E, Torres F, Ginès P.
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The Role of Akt in Chronic Liver Disease and Liver Regeneration.
Morales-Ruiz M, Santel A, Ribera J, Jiménez W.
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Penela D, Acosta J, Andreu D, Ortiz-Perez JT, Bosch X, Perea RJ, de Caralt TM, Fernández-Armenta J, Soto-Iglesias D, Prat-Gonzalez S, Borràs R, Mont L, Hervas V, Morales-Ruiz M, Jiménez W, Mira A, Donnelly J, Ekinci O, Lasalvia L, Berruezo A.
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Sans-Roselló J, Casals G, Rossello X, González de la Presa B, Vila M, Duran-Cambra A, Morales-Ruiz M, Ferrero-Gregori A, Jiménez W, Sionis A.
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Plasma copeptin as biomarker of disease progression and prognosis in cirrhosis.
Solà E, Kerbert AJ, Verspaget HW, Moreira R, Pose E, Ruiz P, Cela R, Morales-Ruiz M, López E, Graupera I, Solé C, Huelin P, Navarro AA, Ariza X, Jalan R, Fabrellas N, Benten D, de Prada G, Durand F, Jimenez W, van der Reijden JJ, Fernandez J, van Hoek B, Coenraad MJ, Ginès P.
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Solé C, Solà E, Morales-Ruiz M, Fernàndez G, Huelin P, Graupera I, Moreira R, de Prada G, Ariza X, Pose E, Fabrellas N, Kalko SG, Jiménez W, Ginès P.
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Perea RJ, Morales-Ruiz M, Ortiz-Perez JT, Bosch X, Andreu D, Borras R, Acosta J, Penela D, Prat-González S, de Caralt TM, Martínez M, Morales-Romero B, Lasalvia L, Donnelly J, Jiménez W, Mira A, Mont L, Berruezo A.
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Graupera I, Solà E, Fabrellas N, Moreira R, Solé C, Huelin P, de la Prada G, Pose E, Ariza X, Risso A, Albertos S, Morales-Ruiz M, Jiménez W, Ginès P.
PLoS One. 2016 Jun 30;11(6):e0157371. doi: 10.1371/journal.pone.0157371. eCollection 2016.
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Sipa1l1 is an early biomarker of liver fibrosis in CCl4-treated rats.
Marfà S, Morales-Ruiz M, Oró D, Ribera J, Fernández-Varo G, Jiménez W.
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PMID: 27230648 Free PMC article.
Ariza X, Graupera I, Coll M, Solà E, Barreto R, García E, Moreira R, Elia C, Morales-Ruiz M, Llopis M, Huelin P, Solé C, Fabrellas N, Weiss E, Nevens F, Gerbes A, Trebicka J, Saliba F, Fondevila C, Hernández-Gea V, Fernández J, Bernardi M, Arroyo V, Jiménez W, Deulofeu C, Pavesi M, Angeli P, Jalan R, Moreau R, Sancho-Bru P, Ginès P; CANONIC Investigators, EASL CLIF Consortium.
J Hepatol. 2016 Jul;65(1):57-65. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.002. Epub 2016 Mar 14.
PMID: 26988732
Akt-mediated foxo1 inhibition is required for liver regeneration.
Pauta M, Rotllan N, Fernández-Hernando A, Langhi C, Ribera J, Lu M, Boix L, Bruix J, Jimenez W, Suárez Y, Ford DA, Baldán A, Birnbaum MJ, Morales-Ruiz M, Fernández-Hernando C.
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Marfà S, Crespo G, Reichenbach V, Forns X, Casals G, Morales-Ruiz M, Navasa M, Jiménez W.
PLoS One. 2014 Oct 2;9(10):e109254. doi: 10.1371/journal.pone.0109254. eCollection 2014.
PMID: 25275549 Free PMC article.
Pauta M, Ribera J, Melgar-Lesmes P, Casals G, Rodríguez-Vita J, Reichenbach V, Fernandez-Varo G, Morales-Romero B, Bataller R, Michelena J, Altamirano J, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
Liver Int. 2015 Apr;35(4):1383-92. doi: 10.1111/liv.12505. Epub 2014 Mar 11.
PMID: 24612347
Factors involved in extracellular matrix turnover in human derived cardiomyocytes.
Casals G, Fernández-Varo G, Melgar-Lesmes P, Marfà S, Reichenbach V, Morales-Ruiz M, Jiménez W.
Cell Physiol Biochem. 2013;32(5):1125-36. doi: 10.1159/000354513. Epub 2013 Nov 11.
PMID: 24247107
Pauta M, Rotllan N, Vales F, Fernandez-Hernando A, Allen RM, Ford DA, Marí M, Jiménez W, Baldán A, Morales-Ruiz M, Fernández-Hernando C.
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PMID: 23712050 Free PMC article.
Bacterial lipopolyshaccaride inhibits CB2 receptor expression in human monocytic cells.
Reichenbach V, Muñoz-Luque J, Ros J, Casals G, Navasa M, Fernández-Varo G, Morales-Ruiz M, Jiménez W.
Gut. 2013 Jul;62(7):1089-91. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303662. Epub 2013 Jan 24.
PMID: 23348962 No abstract available.
Reichenbach V, Fernández-Varo G, Casals G, Oró D, Ros J, Melgar-Lesmes P, Weiskirchen R, Morales-Ruiz M, Jiménez W.
J Hepatol. 2012 Nov;57(5):967-73. doi: 10.1016/j.jhep.2012.07.012. Epub 2012 Jul 20.
PMID: 22820479
Casals G, Azzalini L, Tomas C, Marfa S, Morales-Ruiz M, Heras M, Jimenez W, Sionis A.
Int J Cardiol. 2012 Jul 26;158(3):459-60. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.05.020. Epub 2012 May 26.
PMID: 22633662 Clinical Trial. No abstract available.
Ribera J, Pauta M, Melgar-Lesmes P, Tugues S, Fernández-Varo G, Held KF, Soria G, Tudela R, Planas AM, Fernández-Hernando C, Arroyo V, Jiménez W, Morales-Ruiz M.
Gut. 2013 Jan;62(1):138-45. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300703. Epub 2012 Jan 20.
PMID: 22267600
Reichenbach V, Ros J, Fernández-Varo G, Casals G, Melgar-Lesmes P, Campos T, Makriyannis A, Morales-Ruiz M, Jiménez W.
J Pharmacol Exp Ther. 2012 Mar;340(3):629-37. doi: 10.1124/jpet.111.188078. Epub 2011 Dec 7.
PMID: 22160265
Segovia-Silvestre T, Reichenbach V, Fernández-Varo G, Vassiliadis E, Barascuk N, Morales-Ruiz M, Karsdal MA, Jiménez W.
Fibrogenesis Tissue Repair. 2011 Aug 3;4:19. doi: 10.1186/1755-1536-4-19.
PMID: 21813019 Free PMC article.
Principales prestaciones utilizadas
NT-proBNP
FIB-4
ELF
NAFLD Fibrosis score
PIIINP
MR-proANP
metaloproteinasa 2
metaloproteinasa 9
TIMP-1
Copeptina
NGAL
PLGF
sFlt1
VEGF
Obtención de perfiles de biomarcadores mediante espectrometría de masas y Luminex
Indoxil sulfato
p-cresil sulfato
Oncometabolitos
Metabolómica no dirigida
Patentes
1. - Inventor: Manuel Morales Ruiz y Wladimiro Jiménez
-Título: Métodos de tratamiento de la hipertensión portal.
-Número de registro: 200300280
2. - Inventor: Manuel Morales Ruiz.
-Título: Diagnostic method for detecting and threating post-infarct myocardium remodeling and diffuse myocardial fibrosis.
-Número de registro: PCT/US2017/029459
3. -Inventor: Wladimiro Jiménez
-Título Ceria nanoparticles for use in the treatment of hepatocelullar carcinoma
-Número de registro: WO2017EP57570 20170330
Otras líneas estratégicas de investigación
El radón es la segunda causa de cáncer de pulmón, después del consumo de cigarrillos. En esta pesquisa queremos investigar los mecanismos de carcinogénesis molecular e inmunología vinculados a la exposición al gas radón en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña.
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Desarrollo de un panel de secuenciación masiva (NGS) en leucemia linfocítica crónica.
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Los cánceres de vulva independientes de VPH parecen ser más agresivos que los tumores asociados al VPH y, dentro de los tumores VPH-independientes, aquellos con alteraciones de p53 parecen tener una mayor agresividad. Infelizmente, son prácticamente inexistentes los estudios en los que se analicen y se comparen las características moleculares de estos tumores.
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El carcinoma colorrectal en estadios iniciales puede tener micrometástasis en los ganglios linfáticos, no detectables mediante el análisis histológico convencional.
El servicio de Anatomía Patológica está en constante actualización e innovación. La implementación de nuevas tecnologías complementarias en el diagnóstico convencional se estudia activamente para proporcionar los mejores diagnósticos a nuestros pacientes.
Las enfermedades minoritarias de origen genético representan actualmente graves problemas de salud. Nuestro grupo aborda esta cuestión desde una perspectiva multidisciplinar para mejorar el diagnóstico y su tratamiento.
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Una respuesta inflamatoria excesiva desempeña un papel clave en el desarrollo de las complicaciones hepáticas. Nuestro laboratorio investiga cómo combatir esta inflamación promoviendo la formación de lípidos que promueven la resolución de la inflamación.
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Actualmente, una de cada cinco parejas sufre problemas de fertilidad. Nuestro grupo aborda esta cuestión principalmente desde el punto de vista del factor masculino, y desde un punto de vista multi-ómico con el objetivo de descubrir los mecanismos fundamentales necesarios para la fertilidad masculina e identificar nuevas causas moleculares de la infertilidad.
Determinadas enfermedades hematológicas, como son las leucemias y linfomas, son enfermedades graves que pueden aparecer en todas las edades y cuya prevalencia aumenta con la edad.
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Las neoplasias humanas y las enfermedades inflamatorias tienen unos mecanismos genéticos y moleculares implicados en su desarrollo y progresión que se pueden conocer mediante técnicas moleculares y digitales aplicadas a los tejidos.
El grupo trabaja para entender los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y la progresión de las neoplasias linfoides.
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Las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) son enfermedades raras monogénicas que afectan al metabolismo causando una alta morbimortalidad. Los avances tecnológicos permiten identificar nuevas patologías y biomarcadores. No se dispone de tratamiento para todas las EMH, por lo que se requiere la búsqueda de nuevas terapias.
El objetivo de esta investigación es el diseño y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos activos frente a bacterias multirresistentes. Hemos desarrollado dos líneas: 1. Péptidos cíclicos con actividad antibacteriana y 2. Reposicionamiento de agentes antirretrovirales como agentes antibacterianos. Se dispone de tres patentes.
El objetivo de esta área de investigación es la detección de los clones de bacterias multi resistentes que circulan por nuestro medio y la identificación de los mecanismos moleculares que causan la multi resistencia.
Los genes (base del funcionamiento de los organismos vivos) también definen el sistema inmunitario y, por tanto, también la mayoría de enfermedades humanas.
Los tratamientos frente a patógenos como el VIH, virus de las hepatitis, virus de la gripe o citomegalovirus pueden verse afectados por el desarrollo de mutaciones virales que confieren resistencia a un determinado fármaco o grupo de fármacos.
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Actualmente, la supervivencia de los pacientes trasplantados de hígado a los cinco años es de entre un 70%-80%. Una esperanza que, en gran medida, está condicionada por los efectos del envejecimiento y del tratamiento inmunosupresor.
Las enfermedades hepáticas y cardíacas representan actualmente graves problemas de salud. Nuestro grupo aborda esta cuestión desde una perspectiva multifactorial, utilizando la biología molecular, la investigación en biomarcadores sanguíneos y la nanomedicina para identificar herramientas diagnósticas y terapéuticas en estas enfermedades.