Avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias

Línea de investigación

Trabajamos para mejorar el diagnóstico de los pacientes con enfermedades metabólicas hereditarias y para encontrar tratamientos que ayuden a cambiar su historia natural

Antònia Ribes Rubió

Consultor Sénior. Sección de Errores Congénitos del Metabolismo-IBC

Presentación

La aplicación de nuevas herramientas diagnósticas puede mejorar la detección de las EMH. Además, es necesaria la búsqueda de nuevas terapias, que mejoren la eficacia de los tratamientos existentes.

Problema

A pesar de los avances tecnológicos de diferentes sistemas de cromatografía y espectrometría de masas para el diagnóstico bioquímico, así como la aplicación de la secuenciación masiva (NGS) gran parte de los pacientes permanecen todavía sin diagnóstico, por lo que es esencial la búsqueda de nuevos biomarcadores así como la conjunción de todas las ómicas para poder llegar a un diagnóstico definitivo y a una visión fisiopatológica más profunda para aumentar el conocimiento sobre estas enfermedades

Por otro lado, no todos los pacientes que se diagnostican disponen de un tratamiento eficaz, por lo que la búsqueda de nuevas terapias es uno de los objetivos actuales en auge en este grupo de enfermedades raras.

investigacion

 

Aproximación

El grupo de investigación tiene experiencia bioquímica y molecular para llevar a cabo los objetivos de investigación que se basan en:

  • Búsqueda de nuevos biomarcadores y nuevas aproximaciones diagnósticas con el uso de la metabolómica no dirigida
  • Aplicación de las diferentes aproximaciones ómicas más actuales (transcriptoma, genómica, proteómica, epigenòmica) con el fin de poder llegar a un diagnóstico definitivo.
  • Estudios funcionales para demostración de patogenicidad de variantes raras cuyo impacto es desconocido (variantes de significado incierto)
  • Estudios fisopatológicas para aumentar el conocimiento sobre determinadas enfermedades
  • Búsqueda de nuevas terapias en modelos celulares, para escalar posteriormente a modelos preclínicos.

Impacto

Los estudios que estamos llevando a cabo, sobre todo los de metabolómica no dirigida en conjunción con los de otras ómicas pueden conducir a un cambio de paradigma en el diagnóstico de las EMH y en la descripción de nuevas entidades. A su vez, se evitará, esta forma, la odisea diagnóstica que a menudo sufren los pacientes con estas enfermedades.

La búsqueda de nuevas terapias podría dar lugar a soluciones terapéuticas para paliar y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Miembros del equipo

Judit GarcíaVilloria
Laura Gort Mas
Blai Morales Romero
Sonia Pajares García
Rosa María López Galera
Ana Argudo Ramírez
Jose Manuel González de Aledo Castillo
Abraham Paredes Fuentes
Clara Oliva Mussarra
Joana Faneca Farrés
Javier Laguna Moreno
Antonia Ribes Rubió
Frederic Tort Escalé
Laia Farre Tarrats

Publicaciones

Genome and RNA sequencing were essential to reveal cryptic intronic variants associated to defective ATP6AP1 mRNA processing. Morales-Romero B, Muñoz-Pujol G, Artuch R, García-Cazorla A, O'Callaghan M, Sykut-Cegielska J, Campistol J, Moreno-Lozano PJ, Oud MM, Wevers RA, Lefeber DJ, Esteve-Codina A, Yepez VA, Gagneur J, Wortmann SB, Prokisch H, Ribes A, García-Villoria J, Tort F. Mol Genet Metab. 2024 Jul;142(3):108511. doi: 10.1016/j.ymgme.2024.108511. Epub 2024 Jun 6.Mol Genet Metab. 2024. PMID: 38878498

Targeted ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry procedures for the diagnosis of inborn errors of metabolism: validation through ERNDIM external quality assessment schemes. Oliva C, Arias A, Ruiz-Sala P, Garcia-Villoria J, Carling R, Bierau J, Ruijter GJG, Casado M, Ormazabal A, Artuch R. Clin Chem Lab Med. 2024 Mar 11. doi: 10.1515/cclm-2023-1291. Online ahead of print.Clin Chem Lab Med. 2024. PMID: 38456798

Plasma C24:0- and C26:0-lysophosphatidylcholines are reliable biomarkers for the diagnosis of peroxisomal β-oxidation disorders. Morales-Romero B, González de Aledo-Castillo JM, Fernández Sierra C, Martínez Carreira C, Zaragoza Bonet C, Fernández Bonifacio R, Caro Miró MA, Argudo-Ramírez A, López Galera RM, García-Villoria J. J Lipid Res. 2024 Mar;65(3):100516. doi: 10.1016/j.jlr.2024.100516. Epub 2024 Feb 4.J Lipid Res. 2024. PMID: 38320654 Free PMC article.

Modeling Glutaric Aciduria Type I in human neuroblastoma cells recapitulates neuronal damage that can be rescued by gene replacement. Mateu-Bosch A, Segur-Bailach E, García-Villoria J, Gea-Sorlí S, Ruiz I, Del Rey J, Camps J, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Tort F, Ribes A, Fillat C. Gene Ther. 2024 Jan;31(1-2):12-18. doi: 10.1038/s41434-023-00428-8. Epub 2023 Nov 20.Gene Ther. 2024. PMID: 37985879

Analysis of a second-tier test panel in dried blood spot samples using liquid chromatography-tandem mass spectrometry in Catalonia's newborn screening programme. Pajares-García S, González de Aledo-Castillo JM, Flores-Jiménez JE, Collado T, Pérez J, Paredes-Fuentes AJ, Argudo-Ramírez A, López-Galera RM, Prats B, García-Villoria J. Clin Chem Lab Med. 2023 Oct 6;62(3):493-505. doi: 10.1515/cclm-2023-0216. Print 2024 Feb 26.Clin Chem Lab Med. 2023. PMID: 37794778

CRISPR/Cas9-based functional genomics strategy to decipher the pathogenicity of genetic variants in inherited metabolic disorders. Muñoz-Pujol G, Ugarteburu O, Segur-Bailach E, Moliner S, Jurado S, Garrabou G, Guitart-Mampel M, García-Villoria J, Artuch R, Fons C, Ribes A, Tort F.Muñoz-Pujol G, et al. Among authors: garcia villoria j. J Inherit Metab Dis. 2023 Nov;46(6):1029-1042. doi: 10.1002/jimd.12681. Epub 2023 Oct 3.J Inherit Metab Dis. 2023. PMID: 37718653

Functional Evidence of CCDC186 as a New Disease-Associated Gene with Endocrine and Central Nervous System Alterations. Arrabal L, Muñoz-Pujol G, Medina Martínez I, Gort L, García-Villoria J, Roldán S, Tort F, Ribes A. Int J Mol Sci. 2023 Aug 1;24(15):12319. doi: 10.3390/ijms241512319.Int J Mol Sci. 2023. PMID: 37569695 Free PMC article.

Leigh syndrome is the main clinical characteristic of PTCD3 deficiency. Muñoz-Pujol G, Ortigoza-Escobar JD, Paredes-Fuentes AJ, Jou C, Ugarteburu O, Gort L, Yubero D, García-Cazorla A, O'Callaghan M, Campistol J, Muchart J, Yépez VA, Gusic M, Gagneur J, Prokisch H, Artuch R, Ribes A, Urreizti R, Tort F.Muñoz-Pujol G, et al. Among authors: ribes a. Brain Pathol. 2023 May;33(3):e13134. doi: 10.1111/bpa.13134. Epub 2022 Nov 30.Brain Pathol. 2023. PMID: 36450274

Diagnostic Odyssey in an Adult Patient with Ophthalmologic Abnormalities and Hearing Loss: Contribution of RNA-Seq to the Diagnosis of a PEX1 Deficiency. Muñoz-Pujol G, Alforja-Castiella S, Casaroli-Marano R, Morales-Romero B, García-Villoria J, Yépez VA, Gagneur J, Gusic M, Prokisch H, Tort F, Ribes A. Int J Mol Sci. 2022 Oct 15;23(20):12367. doi: 10.3390/ijms232012367.Int J Mol Sci. 2022. PMID: 36293220 Free PMC article.

Calorie Restriction Rescues Mitochondrial Dysfunction in Adck2-Deficient Skeletal Muscle. Hernández-Camacho JD, Fernández-Ayala DJM, Vicente-García C, Navas-Enamorado I, López-Lluch G, Oliva C, Artuch R, Garcia-Villoria J, Ribes A, de Cabo R, Carvajal JJ, Navas P. Front Physiol. 2022 Jul 14;13:898792. doi: 10.3389/fphys.2022.898792. eCollection 2022.Front Physiol. 2022. PMID: 35936917 Free PMC article.

Systematic Collaborative Reanalysis of Genomic Data Improves Diagnostic Yield in Neurologic Rare Diseases. Bullich G, Matalonga L, Pujadas M, Papakonstantinou A, Piscia D, Tonda R, Artuch R, Gallano P, Garrabou G, González JR, Grinberg D, Guitart M, Laurie S, Lázaro C, Luengo C, Martí R, Milà M, Ovelleiro D, Parra G, Pujol A, Tizzano E, Macaya A, Palau F, Ribes A, Pérez-Jurado LA, Beltran S; Undiagnosed Rare Disease Program of Catalonia (URD-Cat) Consortium. J Mol Diagn. 2022 May;24(5):529-542. doi: 10.1016/j.jmoldx.2022.02.003.J Mol Diagn. 2022. PMID: 35569879 Free article.

Technical Aspects of Coenzyme Q10 Analysis: Validation of a New HPLC-ED Method. Paredes-Fuentes AJ, Oliva C, Montero R, Alcaide P, Ruijter GJG, García-Villoria J, Ruiz-Sala P, Artuch R. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 10;11(3):528. doi: 10.3390/antiox11030528.Antioxidants (Basel). 2022. PMID: 35326178 Free PMC article.

Over-Mutated Mitochondrial, Lysosomal and TFEB-Regulated Genes in Parkinson's Disease. Segur-Bailach E, Ugarteburu O, Tort F, Texido L, Painous C, Compta Y, Martí MJ, Ribes A, Gort L. J Clin Med. 2022 Mar 21;11(6):1749. doi: 10.3390/jcm11061749.J Clin Med. 2022. PMID: 35330074

Early Diagnosis and Treatment of Purine Nucleoside Phosphorylase (PNP) Deficiency through TREC-Based Newborn Screening. Martín-Nalda A, Rivière JG, Català-Besa M, García-Prat M, Parra-Martínez A, Martínez-Gallo M, Colobran R, Argudo-Ramírez A, Marín-Soria JL, García-Villoria J, Alonso L, Arranz-Amo JA, la Marca G, Soler-Palacín P. Int J Neonatal Screen. 2021 Sep 29;7(4):62. doi: 10.3390/ijns7040062.Int J Neonatal Screen. 2021. PMID: 34698070 Free PMC article.

Active site variants in STT3A cause a dominant type I congenital disorder of glycosylation with neuromusculoskeletal findings. Wilson MP, Garanto A, Pinto E Vairo F, Ng BG, Ranatunga WK, Ventouratou M, Baerenfaenger M, Huijben K, Thiel C, Ashikov A, Keldermans L, Souche E, Vuillaumier-Barrot S, Dupré T, Michelakakis H, Fiumara A, Pitt J, White SM, Lim SC, Gallacher L, Peters H, Rymen D, Witters P, Ribes A, Morales-Romero B, Rodríguez-Palmero A, Ballhausen D, de Lonlay P, Barone R, Janssen MCH, Jaeken J, Freeze HH, Matthijs G, Morava E, Lefeber DJ. Am J Hum Genet. 2021 Nov 4;108(11):2130-2144. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.012. Epub 2021 Oct 14.Am J Hum Genet. 2021. PMID: 34653363

Newborn Screening for SCID. Experience in Spain (Catalonia). Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, González de Aledo-Castillo JM, López-Galera R, Marín-Soria JL, Pajares-García S, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Colobran R, Riviere JG, Quintero Y, Collado T, Ribes A, García-Villoria J, Soler-Palacín P. Int J Neonatal Screen. 2021 Jul 20;7(3):46. doi: 10.3390/ijns7030046.Int J Neonatal Screen. 2021. PMID: 34294672 Free PMC article.

Implementation of second-tier tests in newborn screening for the detection of vitamin B12 related acquired and genetic disorders: results on 258,637 newborns. Pajares S, Arranz JA, Ormazabal A, Del Toro M, García-Cazorla Á, Navarro-Sastre A, López RM, Meavilla SM, de Los Santos MM, García-Volpe C, de Aledo-Castillo JMG, Argudo A, Marín JL, Carnicer C, Artuch R, Tort F, Gort L, Fernández R, García-Villoria J, Ribes A. Orphanet J Rare Dis. 2021 Apr 30;16(1):195. doi: 10.1186/s13023-021-01784-7.Orphanet J Rare Dis. 2021. PMID: 33931066 Free PMC article.

Dysregulation of homocysteine homeostasis in acute intermittent porphyria patients receiving heme arginate or givosiran. To-Figueras J, Wijngaard R, García-Villoria J, Aarsand AK, Aguilera P, Deulofeu R, Brunet M, Gómez-Gómez À, Pozo OJ, Sandberg S.To-Figueras J, et al. Among authors: garcia villoria j. J Inherit Metab Dis. 2021 Jul;44(4):961-971. doi: 10.1002/jimd.12391. Epub 2021 May 4.J Inherit Metab Dis. 2021. PMID: 33861472

Biallelic mutations in NDUFA8 cause complex I deficiency in two siblings with favorable clinical evolution. Tort F, Barredo E, Parthasarathy R, Ugarteburu O, Ferrer-Cortès X, García-Villoria J, Gort L, González-Quintana A, Martín MA, Fernández-Vizarra E, Zeviani M, Ribes A. Mol Genet Metab. 2020 Nov;131(3):349-357. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.10.005. Epub 2020 Oct 13.Mol Genet Metab. 2020. PMID: 33153867

Complex I deficiency, due to NDUFAF4 mutations, causes severe mitochondrial dysfunction and is associated to early death and dysmorphia. Ugarteburu O, Teresa Garcia-Silva M, Aldamiz-Echevarria L, Gort L, Garcia-Villoria J, Tort F, Ribes A. Mitochondrion. 2020 Nov;55:78-84. doi: 10.1016/j.mito.2020.09.003. Epub 2020 Sep 17.Mitochondrion. 2020. PMID: 32949790

Physiopathological Bases of the Disease Caused by HACE1 Mutations: Alterations in Autophagy, Mitophagy and Oxidative Stress Response. Ugarteburu O, Sánchez-Vilés M, Ramos J, Barcos-Rodríguez T, Garrabou G, García-Villoria J, Ribes A, Tort F.. J Clin Med. 2020 Mar 26;9(4):913. doi: 10.3390/jcm9040913.J Clin Med. 2020. PMID: 32225089 Free PMC article.

An incidental finding in newborn screening leading to the diagnosis of a patient with ECHS1 mutations. Pajares S, López RM, Gort L, Argudo-Ramírez A, Marín JL, González de Aledo-Castillo JM, García-Villoria J, Arranz JA, Del Toro M, Tort F, Ugarteburu O, Casellas MD, Fernández R, Ribes A. Mol Genet Metab Rep. 2020 Jan 2;22:100553. doi: 10.1016/j.ymgmr.2019.100553. eCollection 2020 Mar.Mol Genet Metab Rep. 2020. PMID: 31908952 Free PMC article.

First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, Marín-Soria JL, López-Galera RM, Pajares-García S, González de Aledo-Castillo JM, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Colobran R, Riviere JG, Quintero Y, Collado T, García-Villoria J, Ribes A, Soler-Palacín P. Front Immunol. 2019 Oct 22;10:2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406. eCollection 2019.Front Immunol. 2019. PMID: 31695692

Mutations in TIMM50 cause severe mitochondrial dysfunction by targeting key aspects of mitochondrial physiology. Tort F, Ugarteburu O, Texidó L, Gea-Sorlí S, García-Villoria J, Ferrer-Cortès X, Arias Á, Matalonga L, Gort L, Ferrer I, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Vaz FM, Pristoupilova A, Rodríguez MIE, Beltran S, Cardellach F, Wanders RJ, Fillat C, García-Silva MT, Ribes A. Hum Mutat. 2019 Oct;40(10):1700-1712. doi: 10.1002/humu.23779. Epub 2019 May 17.Hum Mutat. 2019. PMID: 31058414

FLAD1, encoding FAD synthase, is mutated in a patient with myopathy, scoliosis and cataracts. García-Villoria J, De Azua B, Tort F, Mosegaard S, Ugarteburu O, Texidó L, Morales-Romero B, Olsen RKJ, Ribes A. Clin Genet. 2018 Dec;94(6):592-593. doi: 10.1111/cge.13452.Clin Genet. 2018. PMID: 30427553

Patentes

Bicalutamide analogs or (S)-Bicalutamide as exocytosis activating compounds for use in the treatment of lysosomal diseases or glycogenosis
Owners: Josep Farrera-Sinfreu (BCN PEPTIDES, S.A.), Leslie Matalonga Borrel (FCRB), Laura Gort Mas (FCRB), Roberto Pascual Martínez (UMH), Antonio Ferrer Montiel (UMH), Antonia Ribes Rubió (FCRB), Berta Ponsati Obiols (BCN PEPTIDES, S.A.).
WO publication number: EP3086784 - EPA13382541 - EP14815747.2

Otras líneas estratégicas de investigación