Inflamació i malaltia hepàtica
Línea de investigación
Joan Clària
Consultor Sènior, Servei de Bioquímica i Genètica Molecular, Hospital Clinic de Barcelona
Professor Agregat, Departament de Biomedicina, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Barcelona
Presentació
Problema
Les malalties cròniques del fetge són, entre les no transmissibles, de les més prevalents en el nostre entorn. Aquest fet cada vegada és més evident per l'augment de la prevalença de malaltia hepàtica crònica, associada a la pandèmia mundial d'obesitat. En aquest context la inflamació juga un paper clau, tant en les primeres etapes de la malaltia com en les fases més avançades, que s’associen a una mortalitat elevada.
Aproximació
El nostre grup està interessat en l'estudi dels mecanismes genètics, moleculars i cel·lulars de la resposta inflamatòria en les malalties hepàtiques, sobretot en l'estudi dels lípids que regulen la resposta inflamatòria, els anomenats mediadors lipídics. Dins d’aquests, el nostre grup és reconegut a nivell mundial en l’estudi dels mediadors lipídics pro-resolutius, uns lípids produïts pel propi organisme i capaços de resoldre la inflamació sense produir efectes no desitjats, com per exemple immunosupressió
Impacte
Mitjançant tècniques òmiques, el nostre grup ha identificat uns nous mediadors lipídics derivats dels àcids grassos poliinsaturats que frenen l’activació del sistema immunitari innat i promouen la resolució de la inflamació. Un dels grans reptes del nostre grup és traslladar aquests resultats a la prevenció i al tractament de les complicacions hepàtiques.
Membres de l'equip
Joan Clària
Cristina López-Vicario
Esther Titos
José Alcaraz-Quiles
Naira Rico
Marta Duran-Güell
Bryan Javier Contreras Herrera
Berta Romero Grimaldo
Vicente Arroyo
Albert Salvatella Bertran
Mª Belén Sánchez-Rodríguez
Publicacions
Palomino-Echeverria S, Huergo E, Ortega-Legarreta A, Uson Raposo EM, Aguilar F, Peña-Ramirez C, López-Vicario C, Alessandria C, Laleman W, Queiroz Farias A, Moreau R, Fernandez J, Arroyo V, Caraceni P, Lagani V, Sánchez-Garrido C, Clària J, Tegner J, Trebicka J, Kiani NA, Planell N, Rautou PE, Gomez-Cabrero D. A robust clustering strategy for stratification unveils unique patient subgroups in acutely decompensated cirrhosis. J Transl Med. 2024;22:599.
Feio-Azevedo R, Boesch M, Radenkovic S, van Melkebeke L, Smets L, Wallays M, Boeckx B, Philips G, Prata de Oliveira J, Ghorbani M, Laleman W, Meersseman P, Wilmer A, Cassiman D, van Malenstein H, Triantafyllou E, Sánchez C, Aguilar F, Nevens F, Verbeek J, Moreau R, Arroyo V, Denadai Souza A, Clària J, Lambrechts D, Ghesquière B, Korf H, van der Merwe S. Distinct immunometabolic signatures in circulating immune cells define disease outcome in acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2024 doi: 10.1097/HEP.0000000000000907.
Torp N, Israelsen M, Coenraad M, Papp M, Shawcross D, Korenjak M, Angeli P, Laleman W, Juanola A, Gines P, Trebicka J, Krag A, Vicente Arroyo, Cristina Sanchez-Garrido, Ferran Aguilar-Parera, Patricia Sierra-Casas, Jonel Trebicka, Anna Bosch-Comas, David Tornai, Boglarka Balogh, Maja Thiele, Katrine Holtz Thorhauge, Casper Sahl Poulsen, Helene Baek Juel, Torben Hansen, Camila Alvarez-Silva, Manimozhiyan Arumugam, Peer Bork, Stefanie Kandels, Michael Kuhn, Thea Van Rossum, Suguru Nishijima, Marisa I Keller, Diënty H M Hazenbrink, Christophe Junot, François Fenaille, Sylvain Dechaumet, Sebastian D Burz, Florence A Castelli, Emeline Chu-Van, Etienne Thévenot, Alain Pruvost, Florian A Rosenberger, Peter V Treit, Philipp E Geyer, Matthias Mann, Benjamin Lelouvier, Florence Servant, Sebastian Van Blerk, Amirouche Ouzerdine, Alain Roulet, Jean-Louis-Marie Insonere, Céline Serres, Manolo Laiola, Mathieu Almeida, Florence Thirion, Camille Champion, Hervé M Blottière, Chaima Ezzine, Célia Chamignon, Nicolas Lapaque, Mamadou Gabou Thiam, Nathalie Galleron, Benoit Quinquis, Lore Van Espen, Jelle Matthijnssens, Ed J Kuijper, Quinten R Ducarmon, Annelotte GC Broekhoven, Susan Fischer, Romy Zwittink, Itziar De Lecuona, Ivica Letunic, Giulio Rosati, Celia Fuentes-Chust, Arben Merkoçi, Massimo Urban, José Alfonso Marrugo-Ramirez, Hans Olav Melberg, Lars Asphaug, Ameli Schwalber, Debbie Lindsay Shawcross, Vishal C Patel, Mark J W McPhail, Lindsey Ann Edwards, Victoria Tatiana Kronsten, David Moyes, Saeed Shoaie, Azadeh Harzandi, Elisa Pose, Jordi Gratacós-Ginès, Martina Pérez-Guasch, Miriam Pellón, Joan Clària, Cristina López-Vicario, Bryan Contreras, Sabine Klein, Robert Schierwagen, Wenyi Gu, Frank Erhard Uschner, Max Brol, Michael Praktiknjo, Manfred Fobker, and Renata Antonina Feuerborn. Personalised human albumin in patients with cirrhosis and ascites: design and rationale for the ALB-TRIAL - a randomised clinical biomarker validation trial. BMJ Open. 2024;14:e079309.
Mehta G, Riva A, Ballester MP, Uson E, Pujadas M, Carvalho-Gomes Â, Sahuco I, Bono A, D'Amico F, Viganò R, Diago E, Lanseros BT, Inglese E, Vazquez DM, Sharma R, Tsou HLP, Harris N, Broekhoven A, Kikkert M, Morales SPT, Myeni SK, Riveiro-Barciela M, Palom A, Zeni N, Brocca A, Cussigh A, Cmet S, Escudero-García D, Stocco M, Natola LA, Ieluzzi D, Paon V, Sangiovanni A, Farina E, di Benedetto C, Sánchez-Torrijos Y, Lucena-Varela A, Román E, Sánchez E, Sánchez-Aldehuelo R, López-Cardona J, Canas-Perez I, Eastgate C, Jeyanesan D, Morocho AE, Di Cola S, Lapenna L, Zaccherini G, Bongiovanni D, Zanaga P, Sayaf K, Hossain S, Crespo J, Robles-Díaz M, Madejón A, Degroote H, Fernández J, Korenjak M, Verhelst X, García-Samaniego J, Andrade RJ, Iruzubieta P, Wright G, Caraceni P, Merli M, Patel VC, Gander A, Albillos A, Soriano G, Donato MF, Sacerdoti D, Toniutto P, Buti M, Duvoux C, Grossi PA, Berg T, Polak WG, Puoti M, Bosch-Comas A, Belli L, Burra P, Russo FP, Coenraad M, Calleja JL, Perricone G, Berenguer M, Claria J, Moreau R, Arroyo V, Angeli P, Sánchez C, Ampuero J, Piano S, Chokshi S, Jalan R; COBALT Consortium. Serological response and breakthrough infection after COVID-19 vaccination in patients with cirrhosis and post-liver transplant. Hepatol Commun 2023;7:e0273.
Farias AQ, Vilalta AC, Zitelli PM, Pereira G, Goncalves LL, Torre A, Diaz JM, Gadano AC, Mattos AZ, Mendes LSC, Alvares-da-Silva MR, Bittencourt PL, Benitez C, Couto CA, Mendizabal M, Toledo CL, Mazo DF, Barradas MC, Uson Raposo EM, Padilla-Machaca PM, Lozano Miranda AZ, Malé-Velázquez R, Lyra AC, Dávalos-Moscol MB, Pérez Hernandez JL, Ximenes RO, Silva GF, Beltrán-Galvis OA, González Huezo MS, Bessone F, Rocha TDS, Fassio E, Terra C, Marín JI, Casas PS, Peña-Ramirez C, Parera FA, Fernandes F, da Penha Zago-Gomes M, Méndez-Guerrero O, Marciano S, Mattos AA, Oliveira JC, Guerreiro GTS, Codes L, Arrese M, Nardelli MJ, Silva MO, Palma-Fernandez R, Alcantara C, Garrido CS, Trebicka J, Gustot T, Fernández J, Clària J, Jalan R, Angeli P, Arroyo V, Moreau R, Carrilho FJ; ACLARA Study collaborators. Genetic Ancestry, Race, and Severity of Acutely Decompensated Cirrhosis in Latin America. Gastroenterology 2023;165:696–716.
Laghi L, Román E, Lan Q, Nieto JC, Canalda-Baltrons A, Poca M, Sánchez-Rodríguez MB, Clària J, Alvarado E, Cuyàs B, Sánchez E, Vidal S, Guarner C, Escorsell A , Manichanh C and Soriano G. A Multistrain Probiotic Increases the Serum Glutamine/Glutamate Ratio in Patients with Cirrhosis: A Metabolomic Analysis. Hepatol Commun 2023;7:e0072.
Duran-Güell M, Garrabou G, Flores-Costa R, Casulleras M, López-Vicario C, Zhang IW, Cantó-Santos J, Contreras BJ, Sánchez-Rodríguez MB, Romero-Grimaldo B, Horrillo R, Costa M, Arroyo V, Clària J. Essential role for albumin in preserving liver cells from TNFα-induced mitochondrial injury. FASEB J. 2023;37:e22817.
Weiss E, de la Peña-Ramirez C, Aguilar F, Lozano JJ, Sánchez-Garrido C, Sierra P, Martin PI, Diaz JM, Fenaille F, Castelli FA, Gustot T, Laleman W, Albillos A, Alessandria C, Domenicali M, Caraceni P, Piano S, Saliba F, Zeuzem S, Gerbes AL, Wendon JA, Jansen C, Gu W, Papp M, Mookerjee R, Gambino CG, Jiménez C, Giovo I, Zaccherini G, Merli M, Putignano A, Uschner FE, Berg T, Bruns T, Trautwein C, Zipprich A, Bañares R, Presa J, Genesca J, Vargas V, Fernández J, Bernardi M, Angeli P, Jalan R, Clària J, Junot C, Moreau R, Trebicka J, Arroyo V. Sympathetic nervous activation, mitochondrial dysfunction and outcome in acutely decompensated cirrhosis: the metabolomic prognostic models (CLIF-C MET). Gut 2023;72:1581-1591.
López-Vicario C, Sebastián D, Casulleras M, Duran-Güell M, Flores-Costa R, Aguilar F, Lozano JJ, Zhang IW, Titos E, Kang JX, Zorzano A, Arita M, Clària J. Essential lipid autacoids rewire mitochondrial energy efficiency in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Hepatology 2023;77:1303–1318.
Romo M, López-Vicario C, Pérez-Romero N, Casulleras M, Martínez-Puchol AI, Sánchez B, Flores-Costa R, Alcaraz-Quiles J, Duran-Güell M, Ibarzábal A, Espert JJ, Clària J, Titos E. Small fragments of hyaluronan are increased in individuals with obesity and contribute to low-grade inflammation through TLR-mediated activation of innate immune cells. Int J Obes 2022;46:1960-1969.
Sánchez-Rodríguez MB, Téllez E, Casulleras M, Borràs FE, Arroyo V, Clària J, Sarrias MR. Reduced plasma extracellular vesicle CD5L content in patients with acute-on-chronic liver failure: interplay with specialized pro-resolving lipid mediators. Frontiers Immunol 2022;13:842996.
Casulleras M, Flores-Costa R, Duran-Güell M, Zhang IW, López-Vicario C, Curto A, Fernández J, Arroyo V, Clària J. Albumin Lipidomics Reveals Meaningful Compositional Changes in Advanced Cirrhosis and Its Potential to Promote Inflammation Resolution. Hepatol Commun 2022;6:1443-1456.
Zhang IW, Curto A, López-Vicario C, Casulleras M, Duran-Güell M, Flores-Costa R, Colsch B, Aguilar F, Aransay AM, Lozano JJ, Hernández-Tejero M, Toapanta D, Fernández J, Arroyo V, Clària J. Mitochondrial dysfunction governs immunometabolism in leukocytes of patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2022;76:93-106.
Clària J, Curto A, Moreau R, Colsch B, López-Vicario C, Lozano JJ, Aguilar F, Castelli FA, Fenaille F, Junot C, Zhang I, Vinaixa M, Yanes O, Caraceni P, Trebicka J, Fernández J, Angeli P, Jalan R, Arroyo V. Untargeted lipidomics uncovers lipid signatures distinguishing severe versus moderate forms of acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2021;75:1116-1127.
Weiss E, de la Grange P, Defaye M, Lozano JJ, Aguilar F, Hegde P, Jolly A, Moga L, Sukriti S, Agarwal B, Gurm H, Tanguy M, Poisson J, Clària J, Abback PS, Périanin A, Mehta G, Jalan R, Francoz C, Rautou PE, Lotersztajn S, Arroyo V, Durand F, Moreau R. Characterization of Blood Immune Cells in Patients With Decompensated Cirrhosis Including ACLF. Front Immunol. 2021 Feb 5;11:619039.
Duran-Güell M, Flores-Costa R, Casulleras M, López-Vicario C, Titos E, Díaz A, Alcaraz-Quiles J, Horrillo R, Costa M, Fernández J, Arroyo V, Clària J. Albumin protects the liver from tumor necrosis factor α-induced immunopathology. FASEB J. 2021;35:e2136.
Zaccherini G, Aguilar F, Caraceni P, Clària J, Lozano JJ, Fenaille F, Castelli F, Junot C, Curto A, Formentin C, Weiss E, Bernardi M, Jalan R, Angeli P, Moreau R, Arroyo V. Assessing the role of amino acids in systemic inflammation and organ failure in patients with ACLF. J Hepatol 2021:74:1117–1131.
Trebicka J, Fernandez J, Papp M, Caraceni P, Laleman W, Gambino C, Giovo I, Uschner FE, Jansen C, Jimenez C, Mookerjee R, Gustot T, Albillos A, Bañares R, Jarcuska P, Steib C, Reiberger T, Acevedo J, Gatti P, Shawcross DL, Zeuzem S, Zipprich A, Piano S, Berg T, Bruns T, Danielsen KV, Coenraad M, Merli M, Stauber R, Zoller H, Ramos JP, Solé C, Soriano G, de Gottardi A, Gronbaek H, Saliba F, Trautwein C, Kani HT, Francque S, Ryder S, Nahon P, Romero-Gomez M, Van Vlierberghe H, Francoz C, Manns M, Garcia-Lopez E, Tufoni M, Amoros A, Pavesi M, Sanchez C, Praktiknjo M, Curto A, Pitarch C, Putignano A, Moreno E, Bernal W, Aguilar F, Clària J, Ponzo P, Vitalis Z, Zaccherini G, Balogh B, Gerbes A, Vargas V, Alessandria C, Bernardi M, Ginès P, Moreau R, Angeli P, Jalan R, Arroyo V; PREDICT STUDY group of the EASL-CLIF CONSORTIUM. PREDICT identifies precipitating events associated with the clinical course of acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2021;74:1097–1108.
Flores-Costa R, Duran-Güell M, Casulleras M, López-Vicario C, Alcaraz-Quiles J, Diaz A, Lozano JJ, Titos E, Hall K, Sarno R, Masferrer JL, Clària J. Stimulation of soluble guanylate cyclase exerts antiinflammatory actions in the liver through a VASP/NF-κB/NLRP3 inflammasome circuit. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:28263-28274.
Casulleras M, Flores-Costa R, Duran-Güell M, Alcaraz-Quiles J, Sanz S, Titos E, López-Vicario C, Fernández J, Horrillo R, Costa M, de la Grange P, Moreau R, Arroyo V, Clària J. Albumin internalizes and inhibits endosomal TLR signaling in leukocytes from patients with decompensated cirrhosis. Sci Transl Med. 2020;12:eaax5135.
Brouwers H, Jónasdóttir HS, Kuipers ME, Kwekkeboom JC, Auger JL, Gonzalez-Torres M, López-Vicario C, Clària J, Freysdottir J, Hardardottir I, Garrido-Mesa J, Norling LV, Perretti M, Huizinga TWJ, Kloppenburg M, Toes REM, Binstadt B, Giera M, Ioan-Facsinay A. Anti-Inflammatory and Proresolving Effects of the Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Adrenic Acid. J Immunol. 2020;205:2840-2849.
Principals prestacions utilitzades
Determinants genètics de les alteracions en el metabolisme dels lípids. Hipercolesterolèmia familiar.
Hipercolesterolèmia familiar (cas familiar)
Patents
2018 Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-HDHA and 18-HEPE and methods of using same. United States Patent Office, Reference: US 10,653,703.
2019 Method for the diagnostic and/or prognostic assessment of acute-on-chronic liver failure syndrome in patients with liver disorders. European patent. Reference: EP3974833A1
2020 Use of albumin for the treatment of defective B cell function. European patent. Reference: EP21382248.9 World patent: WO 2022/200663 Al
2022 Biomarkers of acute-on-chronic liver failure (ACLF) progression. European patent. Reference: EP23382638.7
2023 Use of albumin for regulating immune cells. European patent. Reference: EP23382639.5
Altres línies estratègiques de recerca
El radó és la segona causa de càncer de pulmó, després del consum de cigarretes. En aquesta indagació volem investigar els mecanismes de carcinogènesi molecular i immunologia vinculats a l'exposició al gas radó en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita.
-
Desenvolupament d'un panell de seqüenciació massiva (NGS) a leucèmia limfocítica crònica.
-
Els càncers de vulva independents de VPH semblen ser més agressius que els tumors associats al VPH i, dins dels tumors VPH-independents, aquells amb alteracions de p53 semblen tenir més agressivitat. Infeliçment, són pràcticament inexistents els estudis en què s'analitzin i es comparin les característiques moleculars d'aquests tumors.
-
El carcinoma colorectal en estadis inicials pot tenir micrometàstasi als ganglis limfàtics, no detectables mitjançant l’anàlisi histològic convencional.
El servei d'Anatomia Patològica està en constant actualització i innovació. La implementació de noves tecnologies complementàries al diagnòstic convencional s'estudia activament per a proporcionar els millors diagnòstics als nostres pacients.
Les malalties minoritàries d’origen genètic representen actualment greus problemes de salut. El nostre grup aborda aquesta qüestió des d'una perspectiva multidisciplinar per millorar el diagnòstic i el seu tractament.
-
Una resposta inflamatòria excessiva juga un paper clau en el desenvolupament de les complicacions hepàtiques. El nostre laboratori investiga com combatre aquesta inflamació promovent la formació de lípids que promouen la resolució de la inflamació.
-
,
Actualment, una de cada cinc parelles pateix problemes de fertilitat. El nostre grup, aborda aquesta qüestió principalment des del punt de vista del factor masculí, i des de un punt de vista multi-òmic amb l'objectiu de descobrir els mecanismes fonamentals necessaris per a la fertilitat masculina i identificar noves causes moleculars de la infertilitat.
Determinades malalties hematològiques, com són les leucèmies i limfomes, són malalties greus que poden aparèixer a totes les edats i la prevalença de les quals augmenta amb l'edat.
-
Les neoplàsies humanes i les malalties inflamatòries tenen uns mecanismes genètics i moleculars implicats en el seu desenvolupament i progressió que es poden conèixer mitjançant tècniques moleculars i digitals aplicades als teixits.
El grup treballa per entendre els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i la progressió de les neoplàsies limfoides.
-
Les malalties metabòliques hereditàries (MMH) són malalties rares monogèniques que afecten el metabolisme causant una alta morbimortalitat. Els avenços tecnològics permeten identificar noves patologies i biomarcadors. No es disposa de tractament per a totes les MMH, per la qual cosa es requereix la recerca de noves teràpies.
L’objectiu d’aquesta de recerca es el disseny i desenvolupament de nous agents antibacterians actius en front de bacteris multiresistents. Hem desenvolupat dues línies: 1. Pèptids cíclics amb activitat antibacteriana i 2. Reposicionament de agents antiretrovirals com a agents antibacterians. Es disposa de tres patents.
L’objectiu d’aquesta àrea de recerca és la detecció dels clons de bacteris multi resistents que circulen per el nostre medi i la identificació dels mecanismes moleculars que causen la multi resistència.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
-
Actualment, la supervivència dels pacients trasplantats de fetge als cinc anys és entre un 70%-80%. Una esperança que, en gran mesura, està condicionada pels efectes de l'envelliment i el tractament immunosupressor.
Les malalties hepàtiques i cardíaques representen actualment greus problemes de salut. El nostre grup aborda aquesta qüestió des d'una perspectiva multifactorial, utilitzant la biologia molecular, la recerca en biomarcadors sanguinis i la nanomedicina per a identificar eines diagnostiques i terapèutiques en aquestes malalties.