Desenvolupament de productes terapèutics cel·lulars personalitzats. Immunoteràpia

Línea de investigación

Components cel·lulars del sistema immunitari tenen la capacitat d'actuar com a agents terapèutics en diferents tipus de malalties.

Manel Juan

Cap de servei d'Immunologia

Presentació

Problema

Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes. La immunogenètica és la base de diversos tractaments vàlids per a diferents tipus de malalties, des de les anomenades malalties autoinflamatòries fins al càncer.
El grup recorre a conèixer i actuar sobre la immunogenètica i la funció de les cèl·lules del sistema immunitari per desenvolupar millores de la funció immunitària, en allò que es coneix com a immunoteràpia; es generen així sobretot medicaments cel·lulars propis, per tractar aquestes malalties, començant pel càncer. Les principals immunoteràpies cel·lulars disponibles són amb cèl·lules dendrítiques, limfòcits antitumorals específics (peix TILs) i limfòcits modificats genèticament (peix CARTs). El desenvolupament de proves diagnòstiques i la monitorització d'aquestes i moltes altres immunoteràpies és un altre dels objectius fonamentals del grup.

investigació

Aproximació

L'aplicació terapèutica de productes cel·lulars per al tractament de malalties com el càncer o immunomediades comporta un desenvolupament dels protocols d'obtenció de les cèl·lules en qualitat i sota condicions adequades per aplicar-les a pacients (les anomenades condicions GMP). El desenvolupament clínic d'aquestes teràpies implica la implementació i el compliment d'una normativa a l'entorn d'unes instal·lacions adequades i certificades.

Impacte

En l'actualitat ja s'han tractat un nombre important de pacients utilitzant teràpies cel·lulars produïdes a les nostres instal·lacions. Cal destacar que s'han evidenciat algunes respostes clíniques en pacients sense altres opcions terapèutiques.  L'objectiu del grup és dotar l'hospital de les eines de tractament per a pacients amb opcions de resposta a la immunoteràpia.
En concret, el grup pretén que l'Agència Espanyola del Medicament i Productes Sanitaris l'autoritzi per utilitzar aquests 'fàrmacs cel·lulars' per tractar pacients sobre els quals se n'ha pogut demostrar l'eficàcia. L‟impacte real d‟aquest tipus de tecnologies es va incrementant a mesura que es van incorporant noves millores tecnològiques i/o científiques, i la immunoteràpia és un dels camps més prolífic en aquest sentit.  

Membres de l'equip

Mariona Pascal
Marta Espanyol
Assutena González
Raquel Cabezón
Daniel Benítez
Clara Sant Bartomeu
Natalia Egri
Equip de Recerca IDIBAPS: “ Immunogenètica i Immunoteràpia de les respostes immunitària i autoinflamatòria”  
Membres a HSJD i BST de les plataformes compartides.

Publicacions

Point-Of-Care CAR T-Cell Production (ARI-0001) Using a Closed Semi-automatic Bioreactor: Experience From an Academic Phase I Clinical Trial.  Castella M, Caballero-Baños M, Ortiz-Maldonado V, González-Navarro EA, Suñé G, Antoñana-Vidósola A, Boronat A, Marzal B, Millán L, Martín-Antonio B, Cid J, Lozano M, García E, Tabera J, Trias E, Perpiña U, Canals JM, Baumann T, Benítez-Ribas D, Campo E, Yagüe J, Urbano-Ispizua Á, Rives S, Delgado J, Juan M. Front Immunol. 2020 Mar 20;11:482. doi: 10.3389/fimmu.2020.00482. 

Kinetics of humoral deficiency in CART19-treated children and young adults with acute lymphoblastic leukaemia. Deyà-Martínez A, Alonso-Saladrigues A, García AP, Faura A, Torrebadell M, Vlagea A, Català A, Esteve-Solé A, Juan M, Rives S, Alsina L. Bone Marrow Transplant. 2020 Aug 14. doi: 10.1038/s41409-020-01027-6. Online ahead of print. doi: 10.1038/s41409-020-01027-6. Epub 2020 Aug 14.

Severe Autoinflammatory Manifestations and Antibody Deficiency Due to Novel Hypermorphic PLCG2 Mutations. Martín-Nalda A, Fortuny C, Rey L, Bunney TD, Alsina L, Esteve-Solé A, Bull D, Anton MC, Basagaña M, Casals F, Deyá A, García-Prat M, Gimeno R, Juan M, Martinez-Banaclocha H, Martinez-Garcia JJ, Mensa-Vilaró A, Rabionet R, Martin-Begue N, Rudilla F, Yagüe J, Estivill X, García-Patos V, Pujol RM, Soler-Palacín P, Katan M, Pelegrín P, Colobran R, Vicente A, Arostegui JI. J Clin Immunol. 2020 Jul 15. doi: 10.1007/s10875-020-00794-7. Online ahead of print.

CAR-T immunotherapy in pediatric hemato-oncology… present and future. Juan M, Rives S. An Pediatr (Barc). 2020 Jul;93(1):1-3. doi: 10.1016/j.anpedi.2020.04.023. Epub 2020 Jun 8.

Single-cycle rituximab-induced immunologic changes in children: Enhanced in neuroimmunologic disease?  Deyà-Martínez A, Gordón Y, Molina-Anguita C, Vlagea A, Piquer M, Juan M, Esteve-Solé A, Antón J, Madrid Á, García-García A, Plaza AM, Armangue T, Alsina L. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 May 6;7(4):e724. doi: 10.1212/NXI.0000000000000724. Print 2020 Jul.

Androgen Receptor and Its Splicing Variant 7 Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells and in Circulating Tumor Cells in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Marín-Aguilera M, Jiménez N, Reig Ò, Montalbo R, Verma AK, Castellano G, Mengual L, Victoria I, Pereira MV, Milà-Guasch M, García-Recio S, Benítez-Ribas D, Cabezón R, González A, Juan M, Prat A, Mellado B. Cells. 2020 Jan 14;9(1):203. doi: 10.3390/cells9010203.

Targeting IRAK4 disrupts inflammatory pathways and delays tumor development in chronic lymphocytic leukemia. Giménez N, Schulz R, Higashi M, Aymerich M, Villamor N, Delgado J, Juan M, López-Guerra M, Campo E, Rosich L, Seiffert M, Colomer D. Leukemia. 2020 Jan;34(1):100-114. doi: 10.1038/s41375-019-0507-8. Epub 2019 Jun 13. 

Preclinical development of a humanized chimeric antigen receptor against B cell maturation antigen for multiple myeloma. Perez-Amill L, Suñe G, Antoñana-Vildosola A, Castella M, Najjar A, Bonet J, Fernández-Fuentes N, Inogés S, López A, Bueno C, Juan M, Urbano-Ispizua A, Martín-Antonio B. Haematologica. 2020 Jan 9:haematol.2019.228577. doi: 10.3324/haematol.2019.228577. Online ahead of print.

Adult peripheral blood and umbilical cord blood NK cells are good sources for effective CAR therapy against CD19 positive leukemic cells. Herrera L, Santos S, Vesga MA, Anguita J, Martin-Ruiz I, Carrascosa T, Juan M, Eguizabal C. Sci Rep. 2019 Dec 10;9(1):18729. doi: 10.1038/s41598-019-55239-y.

Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting CD19 and Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia. Delgado J, Caballero-Baños M, Ortiz-Maldonado V, Castellà M, Magnano L, Juan M, Urbano-Ispizua Á. Hemasphere. 2019 Feb 8;3(2):e174. doi: 10.1097/HS9.0000000000000174. eCollection 2019 Apr.

CART manufacturing process and reasons for academy-pharma collaboration. Egri N, Ortiz de Landazuri I, San Bartolomé C, Ortega JR, Español-Rego M, Juan M. Immunol Lett. 2020 Jan;217:39-48. doi: 10.1016/j.imlet.2019.10.014. Epub 2019 Oct 25.

Next-generation HLA typing of 382 International Histocompatibility Working Group reference B-lymphoblastoid cell lines: Report from the 17th International HLA and Immunogenetics Workshop. Creary LE, Guerra SG, Chong W, Brown CJ, Turner TR, Robinson J, Bultitude WP, Mayor NP, Marsh SGE, Saito K, Lam K, Duke JL, Mosbruger TL, Ferriola D, Monos D, Willis A, Askar M, Fischer G, Saw CL, Ragoussis J, Petrek M, Serra-Pagés C, Juan M, Stavropoulos-Giokas C, Dinou A, Ameen R, Al Shemmari S, Spierings E, Gendzekhadze K, Morris GP, Zhang Q, Kashi Z, Hsu S, Gangavarapu S, Mallempati KC, Yamamoto F, Osoegawa K, Vayntrub T, Chang CJ, Hansen JA, Fernández-Viňa MA. Hum Immunol. 2019 Jul;80(7):449-460. doi: 10.1016/j.humimm.2019.03.001. Epub 2019 Mar 4. 

Global Proteomic and Methylome Analysis in Human Induced Pluripotent Stem Cells Reveals Overexpression of a Human TLR3 Affecting Proper Innate Immune Response Signaling. Requena J, Alvarez-Palomo AB, Codina-Pascual M, Delgado-Morales R, Moran S, Esteller M, Sal M, Juan M, Boronat Barado A, Consiglio A, Bogle OA, Wolvetang E, Ovchinnikov D, Alvarez I, Jaraquemada D, Mezquita-Pla J, Oliva R, Edel MJ.Stem Cells. 2019 Apr;37(4):476-488. doi: 10.1002/stem.2966. Epub 2019 Feb 14. Immune tolerance in multiple sclerosis and neuromyelitis optica with peptide-loaded tolerogenic dendritic cells in a phase 1b trial. Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 23;116(17):8463-8470. doi: 10.1073/pnas.1820039116. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30962374.

Development of a Novel Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor: A Paradigm for an Affordable CAR T Cell Production at Academic Institutions. Castella M, Boronat A, Martín-Ibáñez R, Rodríguez V, Suñé G, Caballero M, Marzal B, Pérez-Amill L, Martín-Antonio B, Castaño J, Bueno C, Balagué O, González-Navarro EA, Serra-Pages C, Engel P, Vilella R, Benitez-Ribas D, Ortiz-Maldonado V, Cid J, Tabera J, Canals JM, Lozano M, Baumann T, Vilarrodona A, Trias E, Campo E, Menendez P, Urbano-Ispizua Á, Yagüe J, Pérez-Galán P, Rives S, Delgado J,  Juan M. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018 Dec 6;12:134-144. doi: 10.1016/j.omtm.2018.11.010. eCollection 2019 Mar 15. PMID: 30623002.

CAR-T Cell Therapy: A Door Is Open to Find Innumerable Possibilities of Treatments for Cancer Patients. Pérez-Amill L, Marzal B, Urbano-Ispizua A, Juan M, Martín-Antonio B. Turk J Haematol. 2018 Nov 13;35(4):217-228. doi: 10.4274/tjh.2018.0196. Epub 2018 Sep 6.

Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer types. Paré L, Pascual T, Seguí E, Teixidó C, Gonzalez-Cao M, Galván P, Rodríguez A, González B, Cuatrecasas M, Pineda E, Torné A, Crespo G, Martin-Algarra S, Pérez-Ruiz E, Reig Ò, Viladot M, Font C, Adamo B, Vidal M, Gaba L, Muñoz M, Victoria I, Ruiz G, Viñolas N, Mellado B, Maurel J, Garcia-Corbacho J, Molina-Vila MÁ, Juan M, Llovet JM, Reguart N, Arance A, Prat A. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2121-2128. doi: 10.1093/annonc/mdy335.

Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Armangue T, Spatola M, Vlagea A, Mattozzi S, Cárceles-Cordon M, Martinez-Heras E, Llufriu S, Muchart J, Erro ME, Abraira L, Moris G, Monros-Giménez L, Corral-Corral Í, Montejo C, Toledo M, Bataller L, Secondi G, Ariño H, Martínez-Hernández E, Juan M, Marcos MA, Alsina L, Saiz A, Rosenfeld MR, Graus F, Dalmau J; Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):760-772. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30244-8. Epub 2018 Jul 23.

Severe BCG-osis Misdiagnosed as Multidrug-Resistant Tuberculosis in an IL-12Rβ1-Deficient Peruvian Girl. Esteve-Sole A, Sánchez-Dávila SP, Deyà-Martínez A, Freeman AF, Zelazny AM, Dekker JP, Khil PP, Holland SM, Noguera-Julian A, Bustamante J, Casanova JL, Juan M, Cordova W, Alsina L. J Clin Immunol. 2018 Aug;38(6):712-716. doi: 10.1007/s10875-018-0535-6. Epub 2018 Jul 23.

B Regulatory Cells: Players in Pregnancy and Early Life. Esteve-Solé A, Luo Y, Vlagea A, Deyà-Martínez Á, Yagüe J, Plaza-Martín AM, Juan M, Alsina L. Int J Mol Sci. 2018 Jul 19;19(7):2099. doi: 10.3390/ijms19072099.

Evaluating the Genetics of Common Variable Immunodeficiency: Monogenetic Model and Beyond. De Valles-Ibáñez G, Esteve-Solé A, Piquer M, González-Navarro EA, Hernandez-Rodriguez J, Laayouni H, González-Roca E, Plaza-Martin AM, Deyà-Martínez Á, Martín-Nalda A, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Del Pino-Molina L, Cuscó I, Codina-Solà M, Batlle-Masó L, Solís-Moruno M, Marquès-Bonet T, Bosch E, López-Granados E, Aróstegui JI, Soler-Palacín P, Colobran R, Yagüe J, Alsina L, Juan M, Casals F. Front Immunol. 2018 May 14;9:636. doi: 10.3389/fimmu.2018.00636. eCollection 2018.

Immune Response Generated With the Administration of Autologous Dendritic Cells Pulsed With an Allogenic Tumoral Cell-Lines Lysate in Patients With Newly Diagnosed Diffuse Intrinsic Pontine Glioma.  Benitez-Ribas D, Cabezón R, Flórez-Grau G, Molero MC, Puerta P, Guillen A, González-Navarro EA, Paco S, Carcaboso AM, Santa-Maria Lopez V, Cruz O, de Torres C, Salvador N, Juan M, Mora J, Morales La Madrid A.  Front Oncol. 2018 Apr 26;8:127. doi: 10.3389/fonc.2018.00127.

Sirolimus as an alternative treatment in patients with granulomatous-lymphocytic lung disease and humoral immunodeficiency with impaired regulatory T cells. Deyà-Martínez A, Esteve-Solé A, Vélez-Tirado N, Celis V, Costa J, Cols M, Jou C, Vlagea A, Plaza-Martin AM, Juan M, Alsina L. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Jun;29(4):425-432. doi: 10.1111/pai.12890. Epub 2018 Apr 17.

Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Esteve-Solé A, Sologuren I, Martínez-Saavedra MT, Deyà-Martínez À, Oleaga-Quintas C, Martinez-Barricarte R, Martin-Nalda A, Juan M, Casanova JL, Rodriguez-Gallego C, Alsina L, Bustamante J. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 May;55(3):184-204. doi: 10.1080/10408363.2018.1444580. Epub 2018 Mar 4.

Detection of inflammatory monocytes but not mesenchymal stem/stromal cells in peripheral blood of patients with myelofibrosis. De la Guardia RD, Correa JG, López-Millán B, Juan M, Bueno C, Cervantes F, Menéndez P. Br J Haematol. 2018 Apr;181(1):133-137. doi: 10.1111/bjh.14507. Epub 2017 Feb 21.

mTOR intersects antibody-inducing signals from TACI in marginal zone B cells. Sintes J, Gentile M, Zhang S, Garcia-Carmona Y, Magri G, Cassis L, Segura-Garzón D, Ciociola A, Grasset EK, Bascones S, Comerma L, Pybus M, Lligé D, Puga I, Gutzeit C, He B, DuBois W, Crespo M, Pascual J, Mensa A, Aróstegui JI, Juan M, Yagüe J, Serrano S, Lloreta J, Meffre E, Hahne M, Cunningham-Rundles C, Mock BA, Cerutti A. Nat Commun. 2017 Nov 13;8(1):1462. doi: 10.1038/s41467-017-01602-4.

Immunological Changes in Blood of Newborns Exposed to Anti-TNF-α during Pregnancy. Esteve-Solé A, Deyà-Martínez À, Teixidó I, Ricart E, Gompertz M, Torradeflot M, de Moner N, Gonzalez EA, Plaza-Martin AM, Yagüe J, Juan M, Alsina L. Front Immunol. 2017 Sep 21;8:1123. doi: 10.3389/fimmu.2017.01123. eCollection 2017.

Evans Syndrome as First Manifestation of Primary Immunodeficiency in Clinical Practice. Martínez-Valdez L, Deyà-Martínez A, Giner MT, Berrueco R, Esteve-Solé A, Juan M, Plaza-Martín AM, Alsina L. J Pediatr Hematol Oncol. 2017 Oct;39(7):490-494. doi: 10.1097/MPH.0000000000000880.

 Detailed Characterization of Mesenchymal Stem/Stromal Cells from a Large Cohort of AML Patients Demonstrates a Definitive Link to Treatment Outcomes. Diaz de la Guardia R, Lopez-Millan B, Lavoie JR, Bueno C, Castaño J, Gómez-Casares M, Vives S, Palomo L, Juan M, Delgado J, Blanco ML, Nomdedeu J, Chaparro A, Fuster JL, Anguita E, Rosu-Myles M, Menéndez P. Stem Cell Reports. 2017 Jun 6;8(6):1573-1586. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.04.019. Epub 2017 May 18.

Characterization of the Highly Prevalent Regulatory CD24hiCD38hi B-Cell Population in Human Cord Blood. Esteve-Solé A, Teixidó I, Deyà-Martínez A, Yagüe J, Plaza-Martín AM, Juan M, Alsina L. Front Immunol. 2017 Mar 7;8:201. doi: 10.3389/fimmu.2017.00201. eCollection 2017.

DNA demethylation of inflammasome-associated genes is enhanced in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Vento-Tormo R, Álvarez-Errico D, Garcia-Gomez A, Hernández-Rodríguez J, Buján S, Basagaña M, Méndez M, Yagüe J, Juan M, Aróstegui JI, Ballestar E .J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):202-211.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2016.05.016. Epub 2016 Jul 7.

Kinetic analysis of changes in T- and B-lymphocytes after anti-CD20 treatment in renal pathology. Sentís A, Diekmann F, Llobell A, de Moner N, Espinosa G, Yagüe J, Campistol JM, Mirapeix E, Juan M. Immunobiology. 2017 Apr;222(4):620-630. doi: 10.1016/j.imbio.2016.11.011. Epub 2016 Nov 17. 

Neutrophil and Monocyte Function in Patients with Chronic Hepatitis C Undergoing Antiviral Therapy with Regimens Containing Protease Inhibitors with and without Interferon. Gambato M, Caro-Pérez N, González P, Cañete N, Mariño Z, Lens S, Bonacci M, Bartres C, Sánchez-Tapias JM, Carrión JA, Forns X, Juan M, Pérez-Del-Pulgar S, Londoño MC. PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166631. doi: 10.1371/journal.pone.0166631. eCollection 2016. 

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs enhance IgE-mediated activation of human basophils in patients with food anaphylaxis dependent on and independent of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pascal M, Muñoz-Cano R, Milà J, Sanz ML, Diaz-Perales A, Sánchez-López J, García-Moral A, Juan M, Valero A, Yagüe J, Picado C, Bartra J. Clin Exp Allergy. 2016 Aug;46(8):1111-9. doi: 10.1111/cea.12735. Epub 2016 May 7. 

Immunophenotypic analysis and quantification of B-1 and B-2 B cells during human fetal hematopoietic development. Bueno C, van Roon EH, Muñoz-López A, Sanjuan-Pla A, Juan M, Navarro A, Stam RW, Menendez P. Leukemia. 2016 Jul;30(7):1603-6. doi: 10.1038/leu.2015.362. Epub 2015 Dec 29.


Phase II randomised trial of autologous tumour lysate dendritic cell plus best supportive care compared with best supportive care in pre-treated advanced colorectal cancer patients. Eur J Cancer. 2016 Sep;64:167-74. doi: 10.1016/j.ejca.2016.06.008. Epub 2016 Jul 16. PMID: 27428073

Principals prestacions utilitzades

1.- Monitorització de resposta en immunoteràpia:
     A.- A fàrmacs convencionals:
           1.- Tests d'Activació de Basòfils
           2.- Assajos de proliferació /  activació limfocitaria a fàrmacs (antics “TTL”).
     B.- A fàrmacs cel·lulars:
           1.- Detecció de productes infosos i/o resposta induïda (en base a grup II de prestacions )
           2.- Immunogenicitat:
           3.- Anticossos anti-fàrmac
           4.- Resposta T anti-fàrmac.
     C.- A efectes adversos:
           1.- Síndrome d'alliberament de citocines i neurotoxicitat
           2.- Hipogammaglobulinemia secundària


Mètodes utilitzats: 

  • Citometria de superfície
  • ELISPOT (principalment gamma-interferó)
  • Panels/perfils Citocines (Luminex, ELLA, Isoplexis).


2.- Producció en condicions GMP per a assaigs clínics o ús compassiu de:
     A.- Cèl·lules dendrítiques estimulants
     B.- Cèl·lules dendrítiques tolerogèniques
     C.- Limfòcits naturals específics:
           1.- Antitumorals
           2.- Antivirals
           3.- Antifúngics i antimicrobians en general
           4.- Treg per a respostes autoimmunes o hiperinflamatòries
     D.- Limfòcits o altres cèl·lules modificades genèticament
           1.- Immunoteràpia CAR
           2.- Immunoteràpia amb TcR transgènics
           3.- Immunoteràpia de transport funcional i tolerogènica.

Altres línies estratègiques de recerca