Avenços en el diagnòstic i tractament de les malalties metabòliques hereditàries
Línea de investigación
Judit García Villoria
Cap de Secció d'Errors Congènits del Metabolisme-IBC
Presentació
L'aplicació de noves eines diagnòstiques pot millorar la detecció de les MMH. A més, cal cercar noves teràpies, que millorin l'eficàcia dels tractaments existents.
Problema
Tot i els avenços tecnològics de diferents sistemes de cromatografia i espectrometria de masses per al diagnòstic bioquímic, així com l'aplicació de la seqüenciació massiva (NGS) gran part dels pacients romanen encara sense diagnòstic, per la qual cosa és essencial la cerca de nous biomarcadors així com la conjunció de totes les òmiques per poder arribar a un diagnòstic definitiu i a una visió fisiopatològica més profunda per augmentar el coneixement sobre aquestes malalties.
Per altra banda, no tots els pacients que es diagnostiquen disposen d'un tractament eficaç, per la qual cosa la recerca de noves teràpies és un dels objectius actuals en auge en aquest grup de malalties rares.
Aproximació
El grup de recerca té experiència bioquímica i molecular per dur a terme els objectius de recerca que es basen en:
- Cerca de nous biomarcadors i noves aproximacions diagnòstiques amb l'ús de la metabolòmica no dirigida.
- Aplicació de les diferents aproximacions òmiques més actuals (transcriptoma, genòmica, proteòmica, epigenòmica) per tal de poder arribar a un diagnòstic definitiu.
- Estudis funcionals per a demostració de patogenicitat de variants rares l'impacte de les quals és desconegut (variants de significat incert).
- Estudis fisopatològics per augmentar el coneixement sobre determinades malalties.
- Cerca de noves teràpies en models cel·lulars, per escalar posteriorment a models preclínics.
Impacte
Els estudis que estem duent a terme, sobretot els de metabolòmica no dirigida en conjunció amb els d'altres òmiques poden conduir a un canvi de paradigma en el diagnòstic de les MMH i en la descripció de noves entitats. Alhora, s'evitarà, aquesta forma, l'odissea diagnòstica que sovint pateixen els pacients amb aquestes malalties.
La cerca de noves teràpies podria donar lloc a solucions terapèutiques per pal·liar i millorar la qualitat de vida dels pacients.
Membres de l'equip
Judit GarcíaVilloria
Laura Gort Mas
Blai Morales Romero
Sonia Pajares García
Rosa María López Galera
Ana Argudo Ramírez
Jose Manuel González de Aledo Castillo
Abraham Paredes Fuentes
Clara Oliva Mussarra
Joana Faneca Farrés
Javier Laguna Moreno
Antonia Ribes Rubió
Frederic Tort Escalé
Laia Farre Tarrats
Publicacions
Genome and RNA sequencing were essential to reveal cryptic intronic variants associated to defective ATP6AP1 mRNA processing. Morales-Romero B, Muñoz-Pujol G, Artuch R, García-Cazorla A, O'Callaghan M, Sykut-Cegielska J, Campistol J, Moreno-Lozano PJ, Oud MM, Wevers RA, Lefeber DJ, Esteve-Codina A, Yepez VA, Gagneur J, Wortmann SB, Prokisch H, Ribes A, García-Villoria J, Tort F. Mol Genet Metab. 2024 Jul;142(3):108511. doi: 10.1016/j.ymgme.2024.108511. Epub 2024 Jun 6.Mol Genet Metab. 2024. PMID: 38878498
Targeted ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry procedures for the diagnosis of inborn errors of metabolism: validation through ERNDIM external quality assessment schemes. Oliva C, Arias A, Ruiz-Sala P, Garcia-Villoria J, Carling R, Bierau J, Ruijter GJG, Casado M, Ormazabal A, Artuch R. Clin Chem Lab Med. 2024 Mar 11. doi: 10.1515/cclm-2023-1291. Online ahead of print.Clin Chem Lab Med. 2024. PMID: 38456798
Plasma C24:0- and C26:0-lysophosphatidylcholines are reliable biomarkers for the diagnosis of peroxisomal β-oxidation disorders. Morales-Romero B, González de Aledo-Castillo JM, Fernández Sierra C, Martínez Carreira C, Zaragoza Bonet C, Fernández Bonifacio R, Caro Miró MA, Argudo-Ramírez A, López Galera RM, García-Villoria J. J Lipid Res. 2024 Mar;65(3):100516. doi: 10.1016/j.jlr.2024.100516. Epub 2024 Feb 4.J Lipid Res. 2024. PMID: 38320654 Free PMC article.
Modeling Glutaric Aciduria Type I in human neuroblastoma cells recapitulates neuronal damage that can be rescued by gene replacement. Mateu-Bosch A, Segur-Bailach E, García-Villoria J, Gea-Sorlí S, Ruiz I, Del Rey J, Camps J, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Tort F, Ribes A, Fillat C. Gene Ther. 2024 Jan;31(1-2):12-18. doi: 10.1038/s41434-023-00428-8. Epub 2023 Nov 20.Gene Ther. 2024. PMID: 37985879
Analysis of a second-tier test panel in dried blood spot samples using liquid chromatography-tandem mass spectrometry in Catalonia's newborn screening programme. Pajares-García S, González de Aledo-Castillo JM, Flores-Jiménez JE, Collado T, Pérez J, Paredes-Fuentes AJ, Argudo-Ramírez A, López-Galera RM, Prats B, García-Villoria J. Clin Chem Lab Med. 2023 Oct 6;62(3):493-505. doi: 10.1515/cclm-2023-0216. Print 2024 Feb 26.Clin Chem Lab Med. 2023. PMID: 37794778
CRISPR/Cas9-based functional genomics strategy to decipher the pathogenicity of genetic variants in inherited metabolic disorders. Muñoz-Pujol G, Ugarteburu O, Segur-Bailach E, Moliner S, Jurado S, Garrabou G, Guitart-Mampel M, García-Villoria J, Artuch R, Fons C, Ribes A, Tort F.Muñoz-Pujol G, et al. Among authors: garcia villoria j. J Inherit Metab Dis. 2023 Nov;46(6):1029-1042. doi: 10.1002/jimd.12681. Epub 2023 Oct 3.J Inherit Metab Dis. 2023. PMID: 37718653
Functional Evidence of CCDC186 as a New Disease-Associated Gene with Endocrine and Central Nervous System Alterations. Arrabal L, Muñoz-Pujol G, Medina Martínez I, Gort L, García-Villoria J, Roldán S, Tort F, Ribes A. Int J Mol Sci. 2023 Aug 1;24(15):12319. doi: 10.3390/ijms241512319.Int J Mol Sci. 2023. PMID: 37569695 Free PMC article.
Leigh syndrome is the main clinical characteristic of PTCD3 deficiency. Muñoz-Pujol G, Ortigoza-Escobar JD, Paredes-Fuentes AJ, Jou C, Ugarteburu O, Gort L, Yubero D, García-Cazorla A, O'Callaghan M, Campistol J, Muchart J, Yépez VA, Gusic M, Gagneur J, Prokisch H, Artuch R, Ribes A, Urreizti R, Tort F.Muñoz-Pujol G, et al. Among authors: ribes a. Brain Pathol. 2023 May;33(3):e13134. doi: 10.1111/bpa.13134. Epub 2022 Nov 30.Brain Pathol. 2023. PMID: 36450274
Diagnostic Odyssey in an Adult Patient with Ophthalmologic Abnormalities and Hearing Loss: Contribution of RNA-Seq to the Diagnosis of a PEX1 Deficiency. Muñoz-Pujol G, Alforja-Castiella S, Casaroli-Marano R, Morales-Romero B, García-Villoria J, Yépez VA, Gagneur J, Gusic M, Prokisch H, Tort F, Ribes A. Int J Mol Sci. 2022 Oct 15;23(20):12367. doi: 10.3390/ijms232012367.Int J Mol Sci. 2022. PMID: 36293220 Free PMC article.
Calorie Restriction Rescues Mitochondrial Dysfunction in Adck2-Deficient Skeletal Muscle. Hernández-Camacho JD, Fernández-Ayala DJM, Vicente-García C, Navas-Enamorado I, López-Lluch G, Oliva C, Artuch R, Garcia-Villoria J, Ribes A, de Cabo R, Carvajal JJ, Navas P. Front Physiol. 2022 Jul 14;13:898792. doi: 10.3389/fphys.2022.898792. eCollection 2022.Front Physiol. 2022. PMID: 35936917 Free PMC article.
Systematic Collaborative Reanalysis of Genomic Data Improves Diagnostic Yield in Neurologic Rare Diseases. Bullich G, Matalonga L, Pujadas M, Papakonstantinou A, Piscia D, Tonda R, Artuch R, Gallano P, Garrabou G, González JR, Grinberg D, Guitart M, Laurie S, Lázaro C, Luengo C, Martí R, Milà M, Ovelleiro D, Parra G, Pujol A, Tizzano E, Macaya A, Palau F, Ribes A, Pérez-Jurado LA, Beltran S; Undiagnosed Rare Disease Program of Catalonia (URD-Cat) Consortium. J Mol Diagn. 2022 May;24(5):529-542. doi: 10.1016/j.jmoldx.2022.02.003.J Mol Diagn. 2022. PMID: 35569879 Free article.
Technical Aspects of Coenzyme Q10 Analysis: Validation of a New HPLC-ED Method. Paredes-Fuentes AJ, Oliva C, Montero R, Alcaide P, Ruijter GJG, García-Villoria J, Ruiz-Sala P, Artuch R. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 10;11(3):528. doi: 10.3390/antiox11030528.Antioxidants (Basel). 2022. PMID: 35326178 Free PMC article.
Over-Mutated Mitochondrial, Lysosomal and TFEB-Regulated Genes in Parkinson's Disease. Segur-Bailach E, Ugarteburu O, Tort F, Texido L, Painous C, Compta Y, Martí MJ, Ribes A, Gort L. J Clin Med. 2022 Mar 21;11(6):1749. doi: 10.3390/jcm11061749.J Clin Med. 2022. PMID: 35330074
Early Diagnosis and Treatment of Purine Nucleoside Phosphorylase (PNP) Deficiency through TREC-Based Newborn Screening. Martín-Nalda A, Rivière JG, Català-Besa M, García-Prat M, Parra-Martínez A, Martínez-Gallo M, Colobran R, Argudo-Ramírez A, Marín-Soria JL, García-Villoria J, Alonso L, Arranz-Amo JA, la Marca G, Soler-Palacín P. Int J Neonatal Screen. 2021 Sep 29;7(4):62. doi: 10.3390/ijns7040062.Int J Neonatal Screen. 2021. PMID: 34698070 Free PMC article.
Active site variants in STT3A cause a dominant type I congenital disorder of glycosylation with neuromusculoskeletal findings. Wilson MP, Garanto A, Pinto E Vairo F, Ng BG, Ranatunga WK, Ventouratou M, Baerenfaenger M, Huijben K, Thiel C, Ashikov A, Keldermans L, Souche E, Vuillaumier-Barrot S, Dupré T, Michelakakis H, Fiumara A, Pitt J, White SM, Lim SC, Gallacher L, Peters H, Rymen D, Witters P, Ribes A, Morales-Romero B, Rodríguez-Palmero A, Ballhausen D, de Lonlay P, Barone R, Janssen MCH, Jaeken J, Freeze HH, Matthijs G, Morava E, Lefeber DJ. Am J Hum Genet. 2021 Nov 4;108(11):2130-2144. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.012. Epub 2021 Oct 14.Am J Hum Genet. 2021. PMID: 34653363
Newborn Screening for SCID. Experience in Spain (Catalonia). Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, González de Aledo-Castillo JM, López-Galera R, Marín-Soria JL, Pajares-García S, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Colobran R, Riviere JG, Quintero Y, Collado T, Ribes A, García-Villoria J, Soler-Palacín P. Int J Neonatal Screen. 2021 Jul 20;7(3):46. doi: 10.3390/ijns7030046.Int J Neonatal Screen. 2021. PMID: 34294672 Free PMC article.
Implementation of second-tier tests in newborn screening for the detection of vitamin B12 related acquired and genetic disorders: results on 258,637 newborns. Pajares S, Arranz JA, Ormazabal A, Del Toro M, García-Cazorla Á, Navarro-Sastre A, López RM, Meavilla SM, de Los Santos MM, García-Volpe C, de Aledo-Castillo JMG, Argudo A, Marín JL, Carnicer C, Artuch R, Tort F, Gort L, Fernández R, García-Villoria J, Ribes A. Orphanet J Rare Dis. 2021 Apr 30;16(1):195. doi: 10.1186/s13023-021-01784-7.Orphanet J Rare Dis. 2021. PMID: 33931066 Free PMC article.
Dysregulation of homocysteine homeostasis in acute intermittent porphyria patients receiving heme arginate or givosiran. To-Figueras J, Wijngaard R, García-Villoria J, Aarsand AK, Aguilera P, Deulofeu R, Brunet M, Gómez-Gómez À, Pozo OJ, Sandberg S.To-Figueras J, et al. Among authors: garcia villoria j. J Inherit Metab Dis. 2021 Jul;44(4):961-971. doi: 10.1002/jimd.12391. Epub 2021 May 4.J Inherit Metab Dis. 2021. PMID: 33861472
Biallelic mutations in NDUFA8 cause complex I deficiency in two siblings with favorable clinical evolution. Tort F, Barredo E, Parthasarathy R, Ugarteburu O, Ferrer-Cortès X, García-Villoria J, Gort L, González-Quintana A, Martín MA, Fernández-Vizarra E, Zeviani M, Ribes A. Mol Genet Metab. 2020 Nov;131(3):349-357. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.10.005. Epub 2020 Oct 13.Mol Genet Metab. 2020. PMID: 33153867
Complex I deficiency, due to NDUFAF4 mutations, causes severe mitochondrial dysfunction and is associated to early death and dysmorphia. Ugarteburu O, Teresa Garcia-Silva M, Aldamiz-Echevarria L, Gort L, Garcia-Villoria J, Tort F, Ribes A. Mitochondrion. 2020 Nov;55:78-84. doi: 10.1016/j.mito.2020.09.003. Epub 2020 Sep 17.Mitochondrion. 2020. PMID: 32949790
Physiopathological Bases of the Disease Caused by HACE1 Mutations: Alterations in Autophagy, Mitophagy and Oxidative Stress Response. Ugarteburu O, Sánchez-Vilés M, Ramos J, Barcos-Rodríguez T, Garrabou G, García-Villoria J, Ribes A, Tort F.. J Clin Med. 2020 Mar 26;9(4):913. doi: 10.3390/jcm9040913.J Clin Med. 2020. PMID: 32225089 Free PMC article.
An incidental finding in newborn screening leading to the diagnosis of a patient with ECHS1 mutations. Pajares S, López RM, Gort L, Argudo-Ramírez A, Marín JL, González de Aledo-Castillo JM, García-Villoria J, Arranz JA, Del Toro M, Tort F, Ugarteburu O, Casellas MD, Fernández R, Ribes A. Mol Genet Metab Rep. 2020 Jan 2;22:100553. doi: 10.1016/j.ymgmr.2019.100553. eCollection 2020 Mar.Mol Genet Metab Rep. 2020. PMID: 31908952 Free PMC article.
First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, Marín-Soria JL, López-Galera RM, Pajares-García S, González de Aledo-Castillo JM, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Colobran R, Riviere JG, Quintero Y, Collado T, García-Villoria J, Ribes A, Soler-Palacín P. Front Immunol. 2019 Oct 22;10:2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406. eCollection 2019.Front Immunol. 2019. PMID: 31695692
Mutations in TIMM50 cause severe mitochondrial dysfunction by targeting key aspects of mitochondrial physiology. Tort F, Ugarteburu O, Texidó L, Gea-Sorlí S, García-Villoria J, Ferrer-Cortès X, Arias Á, Matalonga L, Gort L, Ferrer I, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Vaz FM, Pristoupilova A, Rodríguez MIE, Beltran S, Cardellach F, Wanders RJ, Fillat C, García-Silva MT, Ribes A. Hum Mutat. 2019 Oct;40(10):1700-1712. doi: 10.1002/humu.23779. Epub 2019 May 17.Hum Mutat. 2019. PMID: 31058414
FLAD1, encoding FAD synthase, is mutated in a patient with myopathy, scoliosis and cataracts. García-Villoria J, De Azua B, Tort F, Mosegaard S, Ugarteburu O, Texidó L, Morales-Romero B, Olsen RKJ, Ribes A. Clin Genet. 2018 Dec;94(6):592-593. doi: 10.1111/cge.13452.Clin Genet. 2018. PMID: 30427553
Principals prestacions utilitzades
Lisofosfatidilcolines C24:0 i C26:0 i acilcarnitines C22-C26, sang seca
Determinació de lisesfingolípids, plasma
Oxiesterols, plasma
Cistina intraleucocitària (Cistinosi), sang total
Determinació de marcadors de segon nivell al cribratge neonatal, sang impregnada en paper
Oligosacàrids, orina
Glucosaminoglicans per metanolisi mitjançant espectrometria de masses en tàndem, orina
Proteïna associada a pancreatitis, sang impregnada en paper
Patents
Bicalutamide analogs or (S)-Bicalutamide as exocytosis activating compounds for use in the treatment of lysosomal diseases or glycogenosis
Owners: Josep Farrera-Sinfreu (BCN PEPTIDES, S.A.), Leslie Matalonga Borrel (FCRB), Laura Gort Mas (FCRB), Roberto Pascual Martínez (UMH), Antonio Ferrer Montiel (UMH), Antonia Ribes Rubió (FCRB), Berta Ponsati Obiols (BCN PEPTIDES, S.A.).
WO publication number: EP3086784 - EPA13382541 - EP14815747.2
Altres línies estratègiques de recerca
El radó és la segona causa de càncer de pulmó, després del consum de cigarretes. En aquesta indagació volem investigar els mecanismes de carcinogènesi molecular i immunologia vinculats a l'exposició al gas radó en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita.
-
Desenvolupament d'un panell de seqüenciació massiva (NGS) a leucèmia limfocítica crònica.
-
Els càncers de vulva independents de VPH semblen ser més agressius que els tumors associats al VPH i, dins dels tumors VPH-independents, aquells amb alteracions de p53 semblen tenir més agressivitat. Infeliçment, són pràcticament inexistents els estudis en què s'analitzin i es comparin les característiques moleculars d'aquests tumors.
-
El carcinoma colorectal en estadis inicials pot tenir micrometàstasi als ganglis limfàtics, no detectables mitjançant l’anàlisi histològic convencional.
El servei d'Anatomia Patològica està en constant actualització i innovació. La implementació de noves tecnologies complementàries al diagnòstic convencional s'estudia activament per a proporcionar els millors diagnòstics als nostres pacients.
Les malalties minoritàries d’origen genètic representen actualment greus problemes de salut. El nostre grup aborda aquesta qüestió des d'una perspectiva multidisciplinar per millorar el diagnòstic i el seu tractament.
-
Una resposta inflamatòria excessiva juga un paper clau en el desenvolupament de les complicacions hepàtiques. El nostre laboratori investiga com combatre aquesta inflamació promovent la formació de lípids que promouen la resolució de la inflamació.
-
,
Actualment, una de cada cinc parelles pateix problemes de fertilitat. El nostre grup, aborda aquesta qüestió principalment des del punt de vista del factor masculí, i des de un punt de vista multi-òmic amb l'objectiu de descobrir els mecanismes fonamentals necessaris per a la fertilitat masculina i identificar noves causes moleculars de la infertilitat.
Determinades malalties hematològiques, com són les leucèmies i limfomes, són malalties greus que poden aparèixer a totes les edats i la prevalença de les quals augmenta amb l'edat.
-
Les neoplàsies humanes i les malalties inflamatòries tenen uns mecanismes genètics i moleculars implicats en el seu desenvolupament i progressió que es poden conèixer mitjançant tècniques moleculars i digitals aplicades als teixits.
El grup treballa per entendre els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i la progressió de les neoplàsies limfoides.
-
Les malalties metabòliques hereditàries (MMH) són malalties rares monogèniques que afecten el metabolisme causant una alta morbimortalitat. Els avenços tecnològics permeten identificar noves patologies i biomarcadors. No es disposa de tractament per a totes les MMH, per la qual cosa es requereix la recerca de noves teràpies.
L’objectiu d’aquesta de recerca es el disseny i desenvolupament de nous agents antibacterians actius en front de bacteris multiresistents. Hem desenvolupat dues línies: 1. Pèptids cíclics amb activitat antibacteriana i 2. Reposicionament de agents antiretrovirals com a agents antibacterians. Es disposa de tres patents.
L’objectiu d’aquesta àrea de recerca és la detecció dels clons de bacteris multi resistents que circulen per el nostre medi i la identificació dels mecanismes moleculars que causen la multi resistència.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
-
Actualment, la supervivència dels pacients trasplantats de fetge als cinc anys és entre un 70%-80%. Una esperança que, en gran mesura, està condicionada pels efectes de l'envelliment i el tractament immunosupressor.
Les malalties hepàtiques i cardíaques representen actualment greus problemes de salut. El nostre grup aborda aquesta qüestió des d'una perspectiva multifactorial, utilitzant la biologia molecular, la recerca en biomarcadors sanguinis i la nanomedicina per a identificar eines diagnostiques i terapèutiques en aquestes malalties.